- Objectif principal :
Les leucémies aiguës à mégacaryoblastes (LAM7) de l’enfant présentent des mutations conduisant à la fusion anormale entre deux gènes normalement indépendants dans la cellule. La fusion entre ETO2 et GLIS2, due à une inversion du chromosome 16, est retrouvée chez 20-30% des plus jeunes patients présentant une mauvaise réponse aux traitements mais rien n’était connu des mécanismes d’action de cet oncogène de fusion. L’objectif du projet était de définir les conséquences moléculaires de la fusion ETO2-GLIS2 et d’identifier d’éventuels mécanismes qui pourraient être ciblés dans de futurs développements thérapeutiques.
- Résultats :
Cette étude a permis de :
– montrer que la fusion conduit à une prolifération anormale des cellules à l’origine des cellules du sang.
– identifier certains gènes dérégulés par la fusion ETO2-GLIS2, incluant une forte augmentation d’expression du gène ERG connu pour son implication dans d’autres cancers de mauvais pronostic tels que les cancers adultes de la prostate.
– montrer que la protéine de fusion ETO2-GLIS2 interagit directement avec lADN et avec la protéine normale ETO2. L’utilisation d’un petit peptide permet le blocage de l’interaction entre la fusion et ETO2 et le rétablissement d’une expression des gènes (ex : diminution d’expression du gène ERG) et induit la mort des cellules leucémiques.
- En conclusion :
Ces résultats constituent une preuve de concept que l’interaction d’une fusion anormale ETO2-GLIS2 avec des protéines normales est essentielle pour la survie des cellules leucémiques et que l’inhibition de cette interaction pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique pour ces patients. Bien que ce peptide ne puisse être utilisé en l’état pour le traitement des patients, la perspective de ce travail est de trouver de petites molécules pharmacologiques qui miment l’action du peptide et qui pourraient être utilisées en clinique.